来源 BABRAHAM INSTITUTE

翻译 石思倩

编辑 魏潇

随着我们的年龄增长，我们体内细胞的功能下降，基因组不断积累衰老标记。再生生物学的目的是修复或替换细胞，其中也包括衰老细胞。再生生物学中最重要的工具之一是机体产生“诱导”干细胞的能力。这个过程是几个步骤的结果，每个步骤都抹去了一些使细胞特化的标记。理论上，这些干细胞有成为任意细胞类型的潜能，但科学家还无法稳定地使干细胞重新分化为全部的细胞类型。

让时间倒流

这种新方法基于获得了诺奖的干细胞制造技术，通过在干细胞重新分化的过程中停止部分重编程，克服了细胞的特异性被完全抹去的问题。该方法使研究人员能够在重编程细胞中找到精确的平衡，使它们在生物学上更年轻，同时能够再次获得其专门的细胞功能。

2007 年，山中伸弥（Shinya Yamanaka）首次将具有特定功能的正常细胞转变成干细胞，后者具有发育成任何细胞类型的潜能。干细胞重编程的整个过程持续约 50 天，在这个过程中会使用四个被称为“山中因子”的关键分子。而本研究中的新方法——“成熟期瞬时重编程”法（maturation phase transient reprogramming），仅需将细胞暴露在“山中因子”下 13 天。13 天后，细胞中与年龄有关的变化被移除，暂时失去了功能特异性。为了观察其皮肤细胞的特异性功能是否恢复，接受了部分重编程的细胞被放在正常条件下培养。基因组分析显示细胞正常培养后表达皮肤细胞（成纤维细胞）的特异标记，同时在这些细胞中也观察到胶原蛋白的产生，证实了这些“重返青春”的细胞再次获得皮肤细胞的特性。

年龄不仅仅是一个数字

为了证明这些细胞已经恢复了活力，研究人员观察了衰老标志的变化。Babraham 研究所表观遗传学研究项目负责人 Wolf Reik 教授实验室的博士后、当时参与该项工作的博士生 Diljeet Gill 解释道：“在过去十年中，我们在分子水平上对衰老的理解取得了许多进展，并产生了一些使研究人员能够测量细胞中与年龄有关的生物变化的技术。我们能够将这些技术应用于我们的实验，以确定我们的新方法所实现的重编程的程度。”

研究人员观察了细胞年龄的多种衡量标准。第一个是表观遗传时钟，通过存在于整个基因组中的化学标签反映年龄。第二个是转录组，即细胞产生的所有基因表达。通过这两个衡量标准，重编程的细胞与参考数据集相比，符合较之年轻 30 岁的细胞的特征。

这项技术的潜在应用在于细胞功能的年轻化，而不仅仅是看起来更年轻。成纤维细胞（皮肤组织中一类已经完成分化的细胞）产生胶原蛋白，这是一种存在于骨骼、皮肤肌腱和韧带中的分子，有助于为组织提供结构支撑并治愈伤口。与没有经历重编程的对照组细胞相比，恢复“青春”的成纤维细胞能产生更多的胶原蛋白。成纤维细胞也会移动到需要修复的区域。研究人员通过在培养皿中的细胞层中制造一个人工切口来探究部分“逆龄”细胞的功能。他们发现经处理过的成纤维细胞能比老细胞更快地进入缺口。这个迹象表明该研究很有希望被应用于制造出能更好地愈合伤口的细胞。

在将来，这项研究还可能开辟其他治疗可能性。研究人员观察到，他们的方法还对与年龄相关病症的有关基因产生了影响。与阿尔茨海默病相关的 APBA2 基因和与白内障发展有关的 MAF 基因都显示出朝向年轻水平的转录变化。

成功的瞬时重编程背后的机制尚未完全明了，这是下一个要探索的难题。研究人员推测，参与塑造细胞特异化身份的基因组关键区域可能会逃脱重编程过程。

Diljeet 总结道：“我们的结果表明，我们对细胞重编程的理解向前迈出了一大步。我们已经证明细胞可以在不失去其功能的情况下恢复活力，并可在这个过程中恢复已分化细胞的某些功能。我们还看到与疾病相关的基因中的衰老指标出现逆转，这一事实让这项工作的未来令人期待。”

Wolf Reik 教授最近就任为跨国生物技术公司 Altos Labs 剑桥研究所（Altos Labs Cambridge Institute）的负责人。他说：“这项工作非常令人兴奋。最终，我们或许能够识别出无需重编程即可使细胞‘重返青春’的基因，并专门针对这些基因来减少衰老的影响。这种方法有望带来有价值的发现，从而带领我们进入一个全新的治疗阶段。”

原文链接：

https://www.eurekalert.org/news-releases/948982