精准肿瘤学的范围正在迅速扩大，以解决既往无法克服的靶点和罕见的基因组驱动因素。

近期，来自斯坦福大学的肿瘤学专家团队在JAMA Oncology发表观点文章探讨下一代精准肿瘤学的发展机遇，文章尤其强调要区分不同类型的靶点，以优化研发策略。   

自美国FDA批准伊马替尼治疗慢性髓系白血病以来，这20年里，以生物标志物为指导的治疗模式，为癌症患者的治疗带来了重大的临床突破，这主要体现在针对一级治疗靶点或分子信号通路疗法的开发与发展。   

不过随着治疗策略逐渐转向生物靶向疗法，更复杂的科学和临床挑战也随之而来。   

包括开发“合成致死”靶点，如细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），CDK4/6抑制剂对雌激素受体阳性乳腺癌的单药治疗活性有限，但与内分泌治疗（该治疗可抑制雌激素受体驱动的细胞周期蛋白D1表达）联合时，获益显著。   

此外，肿瘤抑制蛋白或DNA修复蛋白的功能缺失突变，会促进诱变和细胞增殖。该路径可作为潜在的开发和治疗途径。例如，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂可以有效治疗BRCA突变的肿瘤，这些肿瘤对DNA修复机制进一步干扰敏感。

文章强调，区分一级、二级和三级治疗靶点，对于研究者和临床医生来说非常重要，因为相应的最佳药物开发策略并不同。 一级靶点及对应治疗：对能够定义癌症的功能获得信号通路节点进行单药抑制。比如使用ALK抑制剂治疗ALK阳性NSCLC。 二级靶点及对应治疗：对功能获得靶点进行抑制，但额外的扰动因素会影响疗效。比如CDK 4/6抑制剂用于治疗ER阳性乳腺癌。   

三级靶点及对应治疗：针对肿瘤抑制因子功能丧失或DNA损伤途径，目前还无法被直接抑制。比如PARP抑制剂治疗BRCA突变卵巢癌。   

直接识别基因突变是选择分子靶点的常规策略。尽管这种策略显示能有效指导一级靶点治疗，但对于识别可能对二级或三级信号通路抑制产生应答的肿瘤，该方法可能既不敏感也不特异。例如，基于质谱的蛋白质组学分析表明，一些FGFR1扩增的肺癌可能是由扩增子中除FGFR1之外的不同基因驱动的。   

相反，表观遗传和翻译后机制可能导致蛋白质丢失而不发生基因突变。例如，在全外显子测序中未检测到RB1突变的情况下，结直肠癌和乳腺癌中RB表达减少。即使在基因组致病变异确实反映相关通路激活的情况下，二级或三级靶点抑制的表型结果也可能因共同突变和其他生物学背景而存在显著差异。   

对于二级和三级治疗靶点的患者选择，可能需要结合蛋白质组或转录组等进行分析。   

同源重组缺陷检测，通过算法评估DNA不稳定性，已被用于识别除BRCA1/2突变外可能受益于DNA损伤修复抑制剂的患者。这些生物标志物可能不是阳性或阴性，而是使用不同组织学或治疗方式的定量阈值。例如，抗体偶联药物携带化疗有效载荷，可扩散至邻近抗原阴性细胞中，因此可有效对抗具有适度或异质性靶表达水平的疾病。   

越来越多的证据表明，抗ERBB2抗体偶联药物在ERBB2低表达乳腺癌中的临床活性，对ERBB2阳性或ERBB2阴性癌症的传统二元范式是一个挑战。在仅适用遗传标志的情况下，了解目标亚克隆的癌细胞比例可能是必要的，因为并非所有细胞中均存在二级或三级治疗靶点。PIK3CA是实体瘤中的关键致癌基因，但通常是亚克隆变异。   

因此，确定二级或三级治疗靶点的生物标志物，需要比一级靶点更深入的研究。   

例如，如果细胞系模型具有相关的组织学和基因组学，可以明确针对一级靶点的治疗疗效。   

二级或三级靶点则可能需要更复杂的模型，如类器官和患者来源的异种移植物，以适当概括人类癌症生物学。理想情况下，临床前研究还包括了解可能影响靶点抑制有效性的共通路。一旦新型药物进入临床，针对二级和三级靶点的早期研究，应该包括可用于生物标志物验证的组织或液体活检。   

在进展过程中，识别获得性基因组突变，可能是研究抗一级靶点的有效策略。   

在许多情况下，耐药机制可归因于新出现的亚克隆靶向通路基因突变，如EGFR突变型非小细胞肺癌患者，经第一代或第二代EGFR靶向药治疗后，因EGFR基因又产生T790M突变而导致耐药，临床上为此合理设计了第三代EGFR靶向药——奥希替尼。但这种方法不太可能成功用于二级和三级靶点，在这些靶点中，耐药机制可能更易发生在基因组、转录组、蛋白质组，以及广泛的通路上。   

例如，针对雌激素受体阳性乳腺癌的CDK4/6抑制剂，其潜在耐药机制包括RB1基因突变、细胞周期蛋白E1信使RNA表达升高、10号染色体上肿瘤抑制蛋白、磷酸酶和张力蛋白同源基因的缺失。最终，考虑到各种可能的机制，对于许多二级和三级靶点，可能需要联合治疗来克服原发性耐药并延迟获得性耐药。   

随着精准肿瘤学领域转向新一代分子靶点，药物开发策略的不断优化，将有助于实现癌症的下一代治疗突破。